Un nuovo modello basato su organoidi umani del sistema dopaminergico getta luce sulla sua intricata funzionalità e sulle potenziali implicazioni per la malattia di Parkinson. Il modello, sviluppato dal gruppo di Jürgen Knoblich presso l’Istituto di Biotecnologia Molecolare (IMBA) dell’Accademia Austriaca delle Scienze, replica la struttura, la connettività e la funzionalità del sistema dopaminergico.
Lo studio, pubblicato su Nature Methods, rivela anche gli effetti duraturi dell’esposizione cronica alla cocaina sul circuito dopaminergico, anche dopo sospensione della somministrazione.
Una corsa completata, il caffè al mattino, l’odore dei biscotti in forno: le sensazioni gratificanti sono tutte dovute ad una rapida e momentanea liberazione del neurotrasmettitore dopamina, rilasciato dai neuroni in una rete neurale nel nostro cervello chiamata “via di ricompensa dopaminergica”.
Oltre a mediare la sensazione di “ricompensa”, i neuroni dopaminergici svolgono anche un ruolo cruciale nel controllo motorio fine, che viene perso in malattie come il morbo di Parkinson. Nonostante l’importanza della dopamina, alcune caratteristiche chiave del sistema non sono ancora state comprese, e non esiste una cura per la malattia di Parkinson. Nel suo nuovo studio, il gruppo di Jürgen Knoblich all’IMBA ha sviluppato un modello di organoidi del sistema dopaminergico, che replica non solo la morfologia e le proiezioni nervose del sistema, ma anche la sua funzionalità.
Un modello della malattia di Parkinson
Tremore e perdita di controllo motorio sono sintomi caratteristici della malattia di Parkinson e sono dovuti alla perdita di neuroni che rilasciano il neurotrasmettitore dopamina, chiamati neuroni dopaminergici. Quando i neuroni dopaminergici muoiono, si perde il controllo motorio fine e i pazienti sviluppano tremori e movimenti incontrollabili. Nonostante la perdita di neuroni dopaminergici sia cruciale nello sviluppo della malattia di Parkinson, i meccanismi di come ciò accade e come possiamo prevenire, o addirittura riparare, il sistema dopaminergico non sono ancora stati compresi.
I modelli animali per la malattia di Parkinson hanno fornito alcune informazioni sulla malattia, tuttavia, poiché i roditori non sviluppano naturalmente il morbo di Parkinson, gli studi sugli animali si sono rivelati insoddisfacenti nel replicare le caratteristiche distintive della malattia. Inoltre, il cervello umano contiene molti più neuroni dopaminergici, che si collegano in modo diverso nel cervello umano, inviando proiezioni allo striato e alla corteccia.
“Abbiamo cercato di sviluppare un modello in vitro che riproducesse queste caratteristiche umane nei cosiddetti organoidi cerebrali”, spiega Daniel Reumann, ex studente di dottorato nel laboratorio di Jürgen Knoblich all’IMBA e primo autore dello studio. “Gli organoidi cerebrali sono strutture tridimensionali derivate da cellule staminali umane, che possono essere utilizzate per comprendere lo sviluppo e la funzione del cervello umano”, spiega ulteriormente.
Il team ha prima sviluppato modelli di organoidi del cosiddetto mesencefalo ventrale, striato e corteccia, regioni collegate dai neuroni nel sistema dopaminergico, e poi ha sviluppato un metodo per unire questi organoidi. Come avviene nel cervello umano, i neuroni dopaminergici dell’organoidi del mesencefalo inviano proiezioni agli organoidi dello striato e della corteccia.
“In modo sorprendente, abbiamo osservato un alto livello di innervazione dopaminergica, così come la formazione di sinapsi tra neuroni dopaminergici e neuroni nello striato e nella corteccia”, ricorda Reumann.
Per valutare se questi neuroni e sinapsi fossero funzionali, il team ha collaborato con il gruppo di Cedric Bardy presso SAHMRI e l’Università di Flinders, in Australia, per verificare se i neuroni in questo sistema iniziavano a formare reti neurali funzionali. Infatti, quando i ricercatori hanno stimolato il mesencefalo, che contiene i neuroni dopaminergici, i neuroni nello striato e nella corteccia hanno risposto alla stimolazione. “Abbiamo modellato con successo il circuito dopaminergico in vitro, poiché le cellule si collegano correttamente e funzionano insieme”, dice Reumann.
Il modello di organoidi del sistema dopaminergico potrebbe essere utilizzato per migliorare le terapie cellulari per la malattia di Parkinson. Nei primi studi clinici, i ricercatori hanno iniettato precursori di neuroni dopaminergici nello striato, cercando di compensare l’innervazione naturale persa.
“Il nostro sistema di organoidi potrebbe fungere da piattaforma per testare le condizioni per le terapie cellulari, consentendoci di osservare come si comportano le cellule progenitrici in un ambiente umano tridimensionale”, spiega Jürgen Knoblich, co-autore dello studio. “Ciò permette ai ricercatori di studiare come i progenitori possono essere differenziati in modo più efficiente e fornisce una piattaforma che permette di studiare come reclutare assoni dopaminergici verso regioni bersaglio, il tutto in modo molto veloce”.
Scoperte sul sistema di ricompensa
I neuroni dopaminergici si attivano ogni volta che ci sentiamo ricompensati, formando così la base della “via di ricompensa” nel nostro cervello.
Ma cosa succede quando il segnale dopaminergico viene disturbato, come nelle dipendenze?
Per indagare su questa domanda, i ricercatori hanno fatto uso di un noto inibitore del riassorbimento della dopamina, la cocaina. Quando gli organoidi sono stati esposti cronicamente alla cocaina per oltre 80 giorni, il circuito dopaminergico ha subito cambiamenti a livello funzionale, morfologico e trascrizionale.
Questi cambiamenti sono persistiti anche quando l’esposizione alla cocaina è stata interrotta 25 giorni prima della fine dell’esperimento, simulando così la condizione di astinenza. “Anche dopo quasi un mese dalla cessazione dell’esposizione alla cocaina, gli effetti della cocaina sul circuito dopaminergico erano ancora visibili, il che significa che ora possiamo investigare quali siano gli effetti a lungo termine della sovra-stimolazione dopaminergica in un sistema in vitro specifico per l’essere umano“, afferma Reumann.
Per approfondimenti:
Jürgen Knoblich et al, In vitro modeling of the human dopaminergic system using spatially arranged ventral midbrain–striatum–cortex assembloids, Nature Methods (2023). DOI: 10.1038/s41592-023-02080-x
