I test sugli animali sono stati per decenni la pietra angolare della valutazione del rischio chimico. Tale approccio prevalentemente incentrato sugli animali viene però messo sempre più sotto pressione. La società e la comunità scientifica stanno mettendo infatti in discussione le prestazioni complessive, la sostenibilità, la rilevanza e l’etica di questo sistema, chiedendo un cambio di paradigma. Allo stesso tempo, il repertorio degli strumenti scientifici utilizzati per la valutazione del rischio viene continuamente arricchito dallo sviluppo di nuovi approcci metodologici (NAMs), tra cui metodi basati sulla relazione quantitativa struttura-attività (QSAR), analisi biologiche di screening ad alto rendimento, scienze omiche, modelli in vitro complessi, machine learning e intelligenza artificiale. Oltre a promettere test di tossicità più rapidi ed efficienti, i NAMs hanno il potenziale per trasformare radicalmente il lavoro normativo odierno consentendo un processo decisionale più rilevante per l’uomo in termini di valutazione dei pericoli e dell’esposizione. Tuttavia, diversi problemi ostacolano un’applicazione più ampia dei NAMs nell’attuale valutazione del rischio. L’esitazione da parte dei soggetti interessati, è tra i principali ostacoli per l’applicazione dei NAMs in un contesto più ampio.
Limiti della sperimentazione animale tradizionale nella valutazione del rischio chimico
L’esecuzione di test sugli animali richiede troppo tempo ed è troppo costosa per l’enorme numero di sostanze chimiche attualmente sul mercato e quelle che si prevede entreranno negli anni a venire. Questi problemi già da soli sarebbero una giustificazione sufficiente per considerare un cambiamento di paradigma. Oltre alle considerazioni generali e preoccupazioni di tipo etico (sofferenza animale), il numero crescente di sostanze chimiche da testare, nuovi materiali (ad es. nanomateriali), neurotossicità dello sviluppo, immunotossicità, i test su interferenti endocrini, costituiscono delle sfide troppo grandi per il sistema attuale. Inoltre, l’esecuzione dei tradizionali test sui roditori, ampiamente percepiti come il “gold standard” per es. tossicità a dosi ripetute e cancerogenicità, è stata messa in discussione dalla stessa comunità scientifica. Le carenze relative alla concordanza tra specie diverse di mammiferi o persino ceppi diversi di roditori, nonché l’estrapolazione dagli animali all’uomo, l’ambiguità dei risultati o le scarse prestazioni di riproducibilità sollevano dubbi sulla pertinenza di tali test nell’ambito della valutazione del rischio per la salute umana.
La valutazione dei potenziali effetti avversi dovuti all’esposizione combinata a più sostanze, è un altro ambito normativo in cui l’attuale paradigma incentrato sugli animali non riesce a fornire soluzioni adeguate.
Non bisogna inoltre dimenticare che i dati sugli animali sono associati anche a variabilità e incertezza intrinseche. In effetti, il confronto diretto della variabilità in vivo e in vitro spesso vedrà i sistemi animali comportarsi meno bene rispetto alla loro controparte alternativa, l’ovvia ragione di ciò è la loro intrinseca complessità. Ad esempio, è stato dimostrato che la probabilità che un test ripetuto per l’irritazione oculare sulla stessa sostanza chimica restituisca gli stessi risultati è bassa se il test viene condotto su conigli (Draize test).
La tossicità epatica è una delle ragioni principali del ritiro del farmaco dal mercato statunitense, indicando una scarsa trasferibilità dei risultati da modelli animali a pazienti. Da notare che non si sa nemmeno quanti farmaci non abbiano mai raggiunto il mercato a causa della tossicità prevista da modelli animali che potrebbe non essere stata (quantitativamente o anche qualitativamente) rilevante per l’uomo.
Nel presente articolo gli autori menzionano uno studio che ha valutato 37 sostanze chimiche testate in saggi biologici su roditori in ratti e topi di entrambi i sessi: è stata trovata poca concordanza tra specie e sessi.
Diverse valutazioni del rischio chimico sono già state condotte con successo senza sfruttare i dati sugli animali. NAMs per una varietà di endpoint come tossicità locale (sensibilizzazione cutanea, irritazione/corrosione cutanea/oculare, fototossicità), assorbimento cutaneo, mutagenicità/genotossicità, nonché misure di controllo della qualità come pirogenicità, sono idonei a fini normativi, ed il loro valore è sempre più riconosciuto.
E’ necessario un lavoro di collaborazione tra il mondo accademico, l’industria e le agenzie di regolamentazione per incorporare una prospettiva più trasparente sull’incertezza e la variabilità nei dati di riferimento sugli animali attualmente utilizzati per le decisioni di valutazione dei pericoli e dei rischi.
A causa delle limitazioni intrinseche dei dati sugli animali – suggeriscono gli autori – la convalida dei NAMs dovrebbe (come minimo) essere mantenuta allo stesso standard di variabilità dei metodi tradizionali ed essere eseguita di default anche tenendo conto della loro rilevanza per la fisiologia umana e i meccanismi biologici rispetto alle prestazioni dei tradizionali risultati dei test sugli animali.
Poiché i dati dei test sull’uomo in genere non sono disponibili, è stato proposto un concetto di convalida meccanicistica, che mira a dimostrare la copertura dei meccanismi patogenetici rilevanti. Vi è un ampio consenso tra gli scienziati che l’uso di NAMs nella valutazione del rischio in ambito regolatorio offre una grande opportunità per migliorare ulteriormente la protezione della salute umana, sia migliorando il processo decisionale normativo all’interno di endpoint o approcci prefissati o fornendo gli strumenti per affrontare nuove sfide tossicologiche.
Articolo originale:
Schmeisser S, Miccoli A, von Bergen M, Berggren E, Braeuning A, Busch W, Desaintes C, Gourmelon A, Grafström R, Harrill J, Hartung T, Herzler M, Kass G, Kleinstreuer N, Leist M, Luijten M, Marx-Stoelting P, Poetz O, van Ravenzwaay B, Roggeband R, Rogiers V, Roth A, Sanders P, Thomas RS, Marie Vinggaard A, Vinken M, van de Water B, Luch A, Tralau T. New approach methodologies in human regulatory toxicology – Not if, but how and when! Environ Int. 2023 Jul 4;178:108082. doi: 10.1016/j.envint.2023.108082. Epub ahead of print. PMID: 37422975.
