La ricerca scientifica sull’Alzheimer ha sottolineato il ruolo cruciale degli astrociti nell’evoluzione della malattia. Queste cellule, svolgono diverse funzioni essenziali tra cui il sostegno strutturale e metabolico dei neuroni. Tuttavia, studi recenti hanno rivelato importanti differenze tra gli astrociti umani e quelli murini, dimostrando i limiti dei modelli animali nel replicare accuratamente la patologia umana. L’utilizzo di modelli human-based, come quelli derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (hiPSCs), sta emergendo come un’alternativa più efficace per comprendere meglio la malattia e sviluppare terapie mirate.
Le Differenze tra Umani e Topi: APOE e Stress Ossidativo
Uno dei punti cruciali è il comportamento della variante genetica APOE, che presenta differenze significative tra umani e topi. APOE (Apolipoproteina E) è un gene che fornisce istruzioni per la produzione di una proteina coinvolta nel trasporto di lipidi, come colesterolo e grassi, all’interno del cervello. Esistono tre varianti principali di questo gene: APOE2, APOE3 e APOE4. La variante APOE4 è particolarmente importante perché aumenta in modo significativo il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer a esordio tardivo (late-onset Alzheimer’s disease, LOAD).
APOE4 si comporta diversamente negli astrociti umani rispetto a quelli murini:
- Negli umani, gli astrociti APOE4 mostrano una riduzione della produzione della proteina APOE rispetto alla variante APOE3. Questo comporta una minore capacità di eliminare la β-amiloide (Aβ), una delle principali proteine che per anni era stata associata alla neurodegenerazione nell’Alzheimer. Inoltre, gli astrociti APOE4 umani presentano alterazioni nel metabolismo del colesterolo e dei lipidi, aumentando lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione.
- Nei modelli murini, sebbene i topi con APOE4 mostrino alcuni segni della malattia, come l’accumulo di Aβ, non replicano le stesse alterazioni metaboliche osservate nell’uomo. Gli astrociti murini con APOE4 non manifestano lo stesso livello di alterazione nel metabolismo del colesterolo e sono più resilienti allo stress ossidativo rispetto agli astrociti umani. Questa differenza è fondamentale, poiché lo stress ossidativo è uno dei meccanismi chiave nella progressione della malattia.
Modelli hiPSC e il Ruolo degli Astrociti nell’Alzheimer
Le hiPSCs (human induced pluripotent stem cells) sono cellule create mediante la riprogrammazione genetica di cellule adulte, come quelle della pelle o del sangue, riportandole a uno stadio in cui possono differenziarsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo umano, compresi i neuroni e gli astrociti.
I modelli basati su hiPSC rappresentano una svolta per la ricerca, poiché permettono di studiare direttamente le funzioni degli astrociti umani, superando i limiti dei modelli murini. Ad esempio, in modelli hiPSC 2D e 3D, gli astrociti derivati da pazienti con mutazioni genetiche legate all’Alzheimer, come la mutazione PSEN1, mostrano segni distintivi della malattia, come l’aumento della produzione di Aβ e specie reattive dell’ossigeno (ROS), e disfunzioni nei meccanismi di gestione del calcio.
Inoltre, gli astrociti APOE4 in questi modelli presentano una maggiore risposta infiammatoria rispetto agli astrociti APOE3, contribuendo all’aumento della neuroinfiammazione. Questo stato pro-infiammatorio può essere modulato farmacologicamente, come dimostrato da studi che evidenziano il potenziale terapeutico nel ripristino delle funzioni degli astrociti.
Impatto delle Differenze di Specie sullo Sviluppo di Terapie
Le differenze tra astrociti umani e murini non sono solo legate al metabolismo e alla produzione di Aβ. Un altro aspetto cruciale è la capacità di riparazione neuronale. Nei topi, gli astrociti sono in grado di attivare programmi di riparazione neuronale in condizioni di ipossia, capacità che gli astrociti umani non possiedono. Questo potrebbe spiegare perché i modelli murini di malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer o l’ictus, recuperano meglio e più rapidamente rispetto agli esseri umani.
L’Urgenza di Superare i Modelli Animali
Le differenze tra astrociti umani e murini, in particolare per quanto riguarda il gene APOE e la risposta allo stress ossidativo, evidenziano i limiti della sperimentazione animale nella ricerca sull’Alzheimer. Modelli human-based, come quelli basati su hiPSCs, non solo permettono una comprensione più accurata dei meccanismi alla base della malattia, ma offrono anche un percorso promettente per lo sviluppo di terapie mirate. Gli approcci basati su modelli umani possono migliorare significativamente la qualità della ricerca e accelerare l’individuazione di strategie preventive e di trattamenti efficaci per l’Alzheimer.
Bibliografia
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