Gli “organ-on-chip”

Nel mondo della ricerca biomedica, le tecnologie all’avanguardia stanno aprendo nuove frontiere per lo sviluppo di modelli in grado di simulare il comportamento degli organi umani. Una delle innovazioni più promettenti è la tecnologia organ-on-chip, che permette di ricreare su microchip le funzioni biologiche di organi e tessuti umani, rappresentando un passo decisivo verso la sostituzione dei test sugli animali e migliorando l’efficacia della ricerca preclinica.

Cos’è la tecnologia organ-on-chip?

Questa tecnologia si basa su dispositivi microfluidici che mimano in laboratorio le condizioni fisiologiche di organi e sistemi di organi umani. Grazie a materiali biocompatibili, è possibile creare delle “miniature” di organi, chiamate organoidi, all’interno di un chip. Questi modelli tridimensionali includono vari tipi di cellule umane, che interagiscono tra loro come avverrebbe in un organo vero. Grazie alla precisione con cui viene riprodotto l’ambiente fisiologico, i ricercatori possono monitorare in tempo reale le risposte cellulari a stimoli farmacologici, tossicologici o patogeni.

I vantaggi rispetto ai modelli tradizionali

Uno dei principali benefici della tecnologia organ-on-chip è la possibilità di superare i limiti dei modelli animali. Molti farmaci che risultano efficaci negli animali non hanno lo stesso successo nell’uomo, a causa delle differenze biologiche tra le specie. I modelli organ-on-chip, essendo basati su cellule umane, forniscono risultati più accurati e predittivi. Questo non solo riduce la necessità di test sugli animali, ma permette anche di identificare potenziali effetti collaterali dei farmaci in una fase precoce dello sviluppo, risparmiando tempo e costi.

Inoltre, questi sistemi possono essere personalizzati con cellule prelevate da specifici pazienti, aprendo la strada alla medicina personalizzata. Questo consente di testare farmaci su modelli che replicano il profilo genetico e cellulare di un singolo individuo, migliorando le possibilità di successo delle terapie.

Applicazioni della tecnologia

La tecnologia organ-on-chip viene utilizzata in diversi campi della ricerca medica, dal test di nuovi farmaci fino alla modellazione di malattie complesse. Ad esempio, è possibile replicare malattie cardiache, polmonari o del sistema nervoso centrale per studiarne l’evoluzione e individuare nuovi approcci terapeutici. Inoltre, viene impiegata per comprendere meglio le interazioni tra organi, simulando sistemi complessi come il tratto gastrointestinale o il sistema immunitario.

Alcuni esempi di applicazioni includono:

• Fegato su chip per la tossicologia predittiva
• Vasi sanguigni su chip e trombosi
• Microbiota intestinale umano su chip
• Ictus ischemico su chip

Un ulteriore sviluppo interessante riguarda la possibilità di creare “corpi su chip” (body-on-chip o human-on-chip), che collegano più organi simulati all’interno di un unico dispositivo, per studiare gli effetti sistemici di un farmaco sull’intero organismo.

Un esempio tipico di come potrebbe funzionare un “body-on-chip” riguarda il metabolismo di un farmaco somministrato per via orale, la sua elaborazione da parte del fegato e l’effetto dei metaboliti sugli organi bersaglio:

1. Somministrazione del farmaco al chip: Si potrebbe somministrare un farmaco per via orale (o la sua simulazione) a un compartimento del dispositivo che rappresenta il sistema gastrointestinale umano. In questa fase, si osserva come il farmaco venga assorbito dall’intestino e trasportato attraverso il sistema vascolare simulato verso il fegato, proprio come accade nel corpo umano.
2. Metabolismo epatico: Una volta raggiunto il “fegato-on-chip”, il farmaco viene metabolizzato dagli epatociti (cellule epatiche). Il fegato è l’organo principale responsabile della metabolizzazione di molte sostanze. In questa fase, il farmaco viene trasformato in uno o più metaboliti, che possono essere attivi o inattivi e avere effetti differenti rispetto al composto originale.
3. Distribuzione sistemica: Dopo il metabolismo epatico, i metaboliti vengono rilasciati nel flusso sanguigno simulato e trasportati ad altri compartimenti del body-on-chip, che rappresentano organi bersaglio come il cuore, i polmoni, il cervello o i reni. In questo modo si possono monitorare in tempo reale gli effetti diretti e indiretti del farmaco e dei suoi metaboliti su ogni organo.
4. Effetti sugli organi bersaglio: Supponiamo che il farmaco originale venga somministrato con l’intento di trattare un’infezione polmonare. Il compartimento “polmone-on-chip” può essere esaminato per valutare se il farmaco o i suoi metaboliti raggiungono i polmoni e se esercitano un effetto terapeutico. Tuttavia, si possono anche osservare effetti avversi su altri organi, ad esempio:
   • Effetti tossici sui reni: Se il farmaco o i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso i reni, si può studiare la loro potenziale tossicità renale.
   • Effetti sul cuore: Alcuni farmaci possono avere effetti collaterali a livello cardiovascolare. Il cuore-on-chip potrebbe rivelare cambiamenti nella funzione cardiaca, come aritmie o stress ossidativo indotto dai metaboliti.
   • Effetti sul cervello: Se il farmaco o i suoi metaboliti attraversano la barriera emato-encefalica, il cervello-on-chip può essere utilizzato per studiare i possibili effetti neurologici, come la neurotossicità o l’efficacia in caso di farmaci destinati a patologie cerebrali.

Sensori integrati

L’integrazione di sensori avanzati all’interno dei sistemi organ-on-chip è uno degli sviluppi chiave che rende queste tecnologie estremamente potenti e versatili. I sensori non solo permettono di monitorare in tempo reale una vasta gamma di parametri biologici e chimici, ma migliorano anche la precisione delle simulazioni, riducendo la necessità di tecniche invasive di campionamento e analisi.

Tipologie di sensori integrati nei sistemi organ-on-chip e multi-organo:

1. Sensori di ossigeno: L’apporto di ossigeno è cruciale per la vitalità e il funzionamento delle cellule. I sensori di ossigeno monitorano costantemente i livelli di questo gas nei microambienti che simulano i vari tessuti. Questo è particolarmente importante per organi come i polmoni, il cuore e il cervello, dove anche piccole variazioni nei livelli di ossigeno possono influenzare significativamente la funzione e la salute del tessuto.
   • Applicazioni: Questi sensori sono essenziali per studiare patologie legate all’ipossia (mancanza di ossigeno), come infarti, ictus o insufficienza respiratoria, e per monitorare l’efficacia di trattamenti che mirano a migliorare l’ossigenazione dei tessuti.
2. Sensori di vitalità cellulare: I sensori di vitalità cellulare rilevano i segnali associati alla salute e al metabolismo cellulare. Possono misurare la produzione di molecole come l’ATP (adenosina trifosfato), un indicatore dell’energia cellulare, o rilevare la presenza di marker di apoptosi (morte cellulare programmata) o necrosi. Questi sensori sono spesso utilizzati per valutare la risposta delle cellule a stimoli esterni, come farmaci, tossine o cambiamenti ambientali.
   • Applicazioni: Essenziali per monitorare la tossicità di farmaci o sostanze chimiche, permettendo di identificare precocemente i segni di danno cellulare e valutare la biocompatibilità di nuovi trattamenti.
3. Sensori di pH: Le variazioni di pH possono influenzare significativamente il comportamento delle cellule. I sensori di pH monitorano le condizioni acido-base all’interno dei compartimenti tissutali, rilevando cambiamenti associati a processi come il metabolismo anaerobico, la produzione di acido lattico o le infiammazioni.
   • Applicazioni: Utilizzati per studiare l’equilibrio acido-base in modelli di organi come il fegato e il rene, i sensori di pH sono particolarmente utili per valutare condizioni patologiche come l’acidosi metabolica o per studiare l’effetto di farmaci che alterano il metabolismo cellulare.
4. Sensori elettrofisiologici: Questi sensori misurano l’attività elettrica delle cellule, particolarmente rilevante per tessuti come il cuore e il cervello, che dipendono da segnali elettrici per il loro corretto funzionamento. Nei modelli di cuore-on-chip, i sensori elettrofisiologici monitorano la generazione e la trasmissione dei potenziali d’azione, fornendo informazioni dettagliate sulla funzionalità cardiaca. Nei cervello-on-chip, questi sensori permettono di studiare la comunicazione neuronale e l’effetto di farmaci o tossine sull’attività sinaptica.
   • Applicazioni: Studi sugli effetti di farmaci neuroattivi o cardiotossici, valutazione del rischio di aritmie indotte da farmaci, e sviluppo di trattamenti per disturbi neurologici come l’epilessia o il morbo di Parkinson.
5. Sensori di flusso e shear stress: In sistemi organ-on-chip che simulano la microcircolazione, i sensori di flusso misurano la velocità e la distribuzione dei fluidi attraverso i tessuti. Il flusso sanguigno simulato all’interno dei chip può essere regolato per replicare condizioni fisiologiche e patologiche, permettendo di studiare il comportamento delle cellule in condizioni dinamiche. Inoltre, i sensori di shear stress monitorano le forze meccaniche esercitate dal flusso sui tessuti, particolarmente rilevanti per modelli di vasi sanguigni.
   • Applicazioni: Essenziali per lo studio delle malattie cardiovascolari, come l’aterosclerosi, dove le forze meccaniche influenzano l’accumulo di placca e la risposta infiammatoria. Inoltre, questi sensori possono essere utilizzati per studiare il flusso sanguigno e la permeabilità vascolare in modelli di barriera emato-encefalica.
6. Sensori di biomarcatori specifici: Questi sensori sono progettati per rilevare biomolecole specifiche, come proteine, enzimi, o metaboliti, che sono indicatori di particolari processi biologici o malattie. Ad esempio, sensori che rilevano i livelli di troponina possono essere utilizzati per monitorare il danno cardiaco, mentre sensori per citochine infiammatorie possono aiutare a valutare la risposta immunitaria.
   • Applicazioni: Utilizzati per studiare la risposta immunitaria in modelli di infiammazione o per monitorare la progressione di malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide. Possono anche essere utilizzati in modelli di cancro per monitorare il microambiente tumorale e l’efficacia dei trattamenti immunoterapici.
7. Sensori per il monitoraggio metabolico: Questi sensori rilevano i livelli di nutrienti, ioni e metaboliti chiave nel microambiente del tessuto, come il glucosio, il lattato, il sodio e il calcio. Monitorare il metabolismo cellulare è fondamentale per comprendere la fisiologia dell’organo simulato e il suo comportamento in risposta a vari stimoli.
   • Applicazioni: Questi sensori sono utili per studiare malattie metaboliche come il diabete, dove la regolazione del glucosio è critica, o per valutare la produzione di acido lattico in condizioni di ipossia o cancro, dove il metabolismo cellulare è alterato.

Oltre ai sensori tradizionali, le piattaforme organ-on-chip e multi-organo stanno integrando tecnologie avanzate come l’imaging ottico e fluorescente, l’intelligenza artificiale (AI) per l’analisi dei dati e i microattuatori per simulare forze meccaniche realistiche sui tessuti.

• Microfotodetettori e imaging integrato: Sistemi ottici avanzati come la microscopia a fluorescenza permettono di monitorare la morfologia cellulare, la migrazione e l’interazione tra cellule in tempo reale, migliorando la capacità di osservare i cambiamenti a livello cellulare durante esperimenti complessi.
• Intelligenza artificiale e analisi dei dati: L’integrazione dell’AI consente di analizzare grandi quantità di dati generati dai sensori in tempo reale, identificando pattern nascosti e predicendo l’effetto di nuovi farmaci o trattamenti con maggiore precisione. Algoritmi di machine learning possono essere utilizzati per identificare potenziali effetti collaterali o per ottimizzare i parametri degli esperimenti.

Prospettive future

L’evoluzione della tecnologia organ-on-chip segna una rivoluzione nella biologia sperimentale. Oltre a migliorare la qualità dei dati preclinici, questa innovazione promette di ridurre notevolmente, se non sostituire, l’uso di animali nei laboratori e di accelerare la ricerca di cure per malattie oggi senza trattamento. Le prospettive sono particolarmente entusiasmanti nel campo della medicina personalizzata, dove ogni paziente potrebbe avere il proprio modello organ-on-chip, facilitando diagnosi e trattamenti su misura.

La tecnologia organ-on-chip rappresenta una svolta fondamentale per la ricerca biomedica, migliorando l’affidabilità dei test preclinici e promuovendo un futuro in cui la sperimentazione verrà completamente superata.

Alcuni esempi di produttori di organ-on-chip

Mimetas (Paesi Bassi) – Produce dispositivi organ-on-chip per il test di composti in miniaturizzati modelli di organi utilizzando colture cellulari 3D. https://www.mimetas.com

Emulate (USA) – Fornisce una vasta gamma di chip per riprodurre organi umani, utilizzati per la ricerca farmaceutica e biomedica. https://emulatebio.com

TissUse (Germania) – Sviluppa piattaforme multi-organo-on-chip per studi preclinici e modelli di tessuti umani. https://www.tissuse.com

NETRI è un’azienda biotecnologica specializzata nella tecnologia organ-on-chip, che offre soluzioni per la scoperta di farmaci, la ricerca sui disturbi neurologici, l’oncologia e la neuroinfiammazione. https://netri.com/

AlveoliX (Svizzera) – Sviluppa chip polmonari in vitro per test farmacologici, simulando le caratteristiche biofisiche dei polmoni umani. https://www.alveolix.com

Cherry Biotech (Francia) – Offre soluzioni microfluidiche avanzate per replicare lo stato fisiologico e patologico degli organi umani. https://www.cherrybiotech.com

BEOnchip (Spagna) – Crea sistemi innovativi di coltura cellulare per migliorare la simulazione dei tessuti umani in vitro. https://www.beonchip.com

BiomimX (Italia) – Specializzata nella realizzazione di piattaforme che replicano le funzioni degli organi umani per la ricerca farmaceutica. https://www.biomimx.com

CanChip è focalizzata sull’avanzamento della ricerca sul cancro grazie alla sua tecnologia tumor-on-a-chip, che replica il microambiente tumorale per migliorare lo screening dei farmaci e lo sviluppo di trattamenti contro il cancro. Questa piattaforma integra colture cellulari 3D e tecnologia microfluidica per comprendere meglio il comportamento dei tumori e ottimizzare i trattamenti personalizzati. https://canchip.org/

Microfluidics Innovation Center è specializzato nello sviluppo di tecnologie microfluidiche, che migliorano la scoperta di farmaci, la diagnostica e la ricerca biologica. https://microfluidics-innovation-center.com/

InSphero è un’azienda che fornisce soluzioni avanzate di organ-on-chip e modelli 3D di tessuti umani per la scoperta di farmaci, tossicologia e medicina di precisione. https://insphero.com/

Dynamic42 sviluppa modelli organ-on-chip per la ricerca e lo sviluppo di farmaci. Con i loro modelli è possibile simulare funzioni di organi umani, come fegato, polmone e intestino, integrando componenti immunitarie, microbiomi e patogeni. https://dynamic42.com/